{"id":14229,"date":"2015-12-09T00:00:00","date_gmt":"2015-12-09T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/lab.fabricadelandings.com.br\/portalsaofrancisco\/uncategorized\/exocitose-2\/"},"modified":"2026-08-31T23:06:04","modified_gmt":"2026-08-31T23:06:04","slug":"exocitose-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/lab.fabricadelandings.com.br\/portalsaofrancisco\/biologia-2\/exocitose-2\/","title":{"rendered":"Exocitose"},"content":{"rendered":"\n

<\/p>\n \n\nA Exocitose<\/strong> \u00e9 a inversa da endocitose.\n\nExocitose <\/strong>\u00e9 o transporte de material para fora de uma c\u00e9lula por meio de um saco ou de ves\u00edculas que primeiro engole o material e, em seguida, \u00e9 submetida a extrus\u00e3o atrav\u00e9s de uma abertura na membrana celular (distinguida da endocitose ).\n\nExocitose <\/strong>\u00e9 a liberta\u00e7\u00e3o de subst\u00e2ncias celulares (como produtos de secre\u00e7\u00e3o) contido nas ves\u00edculas de c\u00e9lulas por meio da fus\u00e3o da membrana vesicular com a membrana plasm\u00e1tica e liberta\u00e7\u00e3o subsequente do conte\u00fado para o exterior da c\u00e9lula\n

Processo<\/h4>\nExocitose <\/strong>\u00e9 um processo de secre\u00e7\u00e3o celular ou excre\u00e7\u00e3o em que as subst\u00e2ncias contidas nas ves\u00edculas s\u00e3o descarregadas a partir da c\u00e9lula atrav\u00e9s da fus\u00e3o da membrana vesicular com a membrana celular externa.\n

Endocitose e exocitose<\/h4>\nO movimento de macromol\u00e9culas tais como prote\u00ednas ou polissac\u00e1ridos para dentro ou para fora da c\u00e9lula \u00e9 chamado de transporte a granel.\n\nExistem dois tipos de transporte a granel<\/strong>: exocitose e endocitose, e ambos exigem o gasto de energia (ATP).\n\nNa exocitose<\/strong>, os materiais s\u00e3o exportados para fora da c\u00e9lula via ves\u00edculas secretoras. Neste processo, os pacotes do complexo de Golgi macromol\u00e9culas em ves\u00edculas de transporte e que viajam para fundir com a membrana plasm\u00e1tica. Esta fus\u00e3o faz com que a ves\u00edcula para derramar o seu conte\u00fado para fora da c\u00e9lula.\n\nA exocitose<\/strong> \u00e9 importante na expuls\u00e3o dos materiais residuais para fora da c\u00e9lula e na secre\u00e7\u00e3o de produtos celulares, tais como hormonas ou enzimas digestivas.\n\nEndocitose<\/strong>, por outro lado, \u00e9 o processo pelo qual os materiais de mover para dentro da c\u00e9lula.\n\nExistem tr\u00eas tipos de endocitose:<\/strong> fagocitose, pinocitose, e endocitose mediada por receptores. Em fagocitose ou “comer celular,” membrana plasm\u00e1tica da c\u00e9lula envolve uma macromol\u00e9cula ou mesmo de toda uma c\u00e9lula a partir do meio extracelular e de gemas de folga para formar um vac\u00faolo de alimentos ou fagossoma.\n\nO fagossoma rec\u00e9m-formado, em seguida, se funde com um lisossomo cujo enzimas hidrol\u00edticas digerir o “alimento” para dentro.\n

O que \u00e9<\/h4>\nExocitose <\/strong>\u00e9 o processo pelo qual uma c\u00e9lula eucari\u00f3tica viva liberta subst\u00e2ncias para o fluido extracelular, seja o fluido que envolve as c\u00e9lulas dum tecido, nos organismos multicelulares, seja para o ambiente aqu\u00e1tico, por modifica\u00e7\u00e3o da membrana celular, ou seja, sem ser por difus\u00e3o. \u00c9 o oposto de endocitose.\n\nAs subst\u00e2ncias a serem libertadas pela c\u00e9lula podem ser produtos de excre\u00e7\u00e3o, secre\u00e7\u00f5es, tais como toxinas ou hormonas, ou neurotransmissores (nas sinapses dos nervos).\n\nNeste processo, uma ves\u00edcula com as subst\u00e2ncias a serem libertadas funde-se com a membrana celular e, a seguir, realizam-se tr\u00eas a\u00e7\u00f5es:<\/strong>\n
A superf\u00edcie total da membrana celular aumenta, uma vez que agrega a si a membrana da ves\u00edcula. Esta \u00e9 uma das formas de crescimento das c\u00e9lulas;\nAs subst\u00e2ncias que se encontravam dentro da ves\u00edcula s\u00e3o libertadas para o exterior; e\nAs prote\u00ednas da membrana vesicular encontram-se agora do lado de fora da membrana celular, proporcionando um mecanismo de regula\u00e7\u00e3o dos receptores e transportadores transmembrana.<\/blockquote>\n

Exocitose – Ves\u00edculas de Transporte<\/h4>\nExocitose<\/strong> s\u00e3o ves\u00edculas de transporte que se destinam a membrana plasm\u00e1tica normalemente deixam a rede de Golgi trans em um fluxo constante. A prote\u00ednas de membrana e os lip\u00eddeos, nessa ves\u00edculas, fornecem novos componentes para a membrana plasm\u00e1tica, enquanto as prote\u00ednas sol\u00faveis dentro das ves\u00edculas s\u00e3o secretadas para o espa\u00e7o extracelular.\n\nA fus\u00e3o das ves\u00edculas com a membrana plasm\u00e1tica \u00e9 denominada exocitose<\/strong>. Desta forma, as c\u00e9lulas pode produzir e secretar por exemplo muitas das proteoglicanas e as glicoprote\u00ednas da matriz extracelular.\n\nTodas as c\u00e9lulas necessitam desta via receptora constitutiva. Entretanto, c\u00e9lulas secretoras especializadas possuem uma segunda via secretora na qual prote\u00ednas sol\u00faveis e outras subst\u00e2ncias s\u00e3o armazenadas inicialmente em ves\u00edculas secretoras, para serem liberadas mais tarde. Esta \u00e9 a via secretora regulada, que \u00e9 encontrada principalmente em c\u00e9lulas que s\u00e3o especializadas na secre\u00e7\u00e3o de produtos com os horm\u00f4nios, os neurotransmissores e enzimas digestivas, de uma forma r\u00e1pida, de acordo com a sua demanda.\n\nNas vias reguladas, as mol\u00e9culas s\u00e3o armazenadas em ves\u00edculas que n\u00e3o se fundem com membrana plasm\u00e1tica para liberar seu conte\u00fado at\u00e9 que um sinal extracelular seja recebido. Uma condensa\u00e7\u00e3o seletiva das prote\u00ednas direcionadas para as ves\u00edculas secretoras acompanha seu empacotamento, nestas ves\u00edculas na rede de Golgi trans.\n\nAs ves\u00edculas sin\u00e1pticas s\u00e3o confinadas \u00e0s c\u00e9lulas nervosas e algumas c\u00e9lulas end\u00f3crinas; elas s\u00e3o formadas a partir dos endossomos e s\u00e3o respons\u00e1veis pela secre\u00e7\u00e3o regulada de mol\u00e9culas pequenas de neurotransmissores. Enquanto as vias reguladas operam apenas em c\u00e9lulas secretoras especializadas, uma via constitutiva opera em todas as c\u00e9lulas, mediadas pelo cont\u00ednuo transporte por ves\u00edculas a partir da rede de Golgi trans, para a membrana plasm\u00e1tica.\n\nAs prote\u00ednas produzidas no RE s\u00e3o automaticamente encaminhadas a rede de Golgi trans e depois para a membrana plasm\u00e1tica pela via constitutiva ou de default, a menos que sejam desviadas para outras vias ou sejam retidas por sinais de sele\u00e7\u00e3o espec\u00edficos. Entretanto, em c\u00e9lulas polarizadas, as vias de transporte, a partir da rede de Golgi trans para a membrana plasm\u00e1tica, devem operar seletivamente para garantir que conjuntos diferentes de prote\u00ednas de membrana, prote\u00ednas secretadas e lip\u00eddeos sejam levados aos dom\u00ednios apropriados da membrana plasm\u00e1tica.\n

Exocitose – Forma\u00e7\u00e3o<\/h4>\nO tr\u00e1fego vesicular em c\u00e9lulas eucari\u00f3ticas \u00e9 essencial para processos celulares diversos, incluindo a manuten\u00e7\u00e3o de compartimentos celulares distintos, secre\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas e horm\u00f4nios, fertiliza\u00e7\u00e3o do \u00f3vulo e libera\u00e7\u00e3o de neurotransmissores.\n\nO ciclo de vida de uma ves\u00edcula geralmente consiste de 3 est\u00e1gios (figura 1):<\/strong> endocitose ou forma\u00e7\u00e3o da ves\u00edcula a partir de membranas celulares espec\u00edficas; exocitose ou fus\u00e3o da ves\u00edcula com sua membrana alvo; e reciclagem dos componentes da maquinaria prot\u00e9ica ap\u00f3s a exocitose. Esta revis\u00e3o ir\u00e1 focalizar os recentes estudos estruturais das prote\u00ednas chaves respons\u00e1veis pela exocitose e a reciclagem.\n

\"Exocitose\"\nFigura 1: ciclo de vida de uma ves\u00edcula sin\u00e1ptica.<\/strong><\/p>\nA exocitose<\/strong> vesicular \u00e9 controlada por uma maquinaria prot\u00e9ica que \u00e9 conservada em organismos percorrendo de leveduras a humanos. Prote\u00ednas SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive fator [NSF]- attachment protein recceptor) s\u00e3o componentes essenciais desta maquinaria.\n\nEm exocitose de ves\u00edculas sin\u00e1pticas, tr\u00eas prote\u00ednas SNARE est\u00e3o envolvidas:<\/strong> As prote\u00ednas associadas a membrana plasm\u00e1tica sintaxina e SNAP-25 ( prote\u00edna de 25 KDa associada a sinaptossoma) e a prote\u00edna vesicular sinaptobrevina tamb\u00e9m referida como VAMP (vesicle-associated membrane protein).\n\nOutras prote\u00ednas conservadas incluem o NSF ATPase e sua adaptadora SNAP, a classe Rab de pequenas prote\u00ednas G e seus efetores, a fam\u00edlia sinaptotagmina e a fam\u00edlia nSec1 ( hom\u00f3logo neuronal da prote\u00edna Sec1 de levedura, tamb\u00e9m referida como Munc 18). Muitos outros fatores que interagem com SNAREs, como as complexinas, VAP33 ( prote\u00edna de membrana associada a ves\u00edcula\/ prote\u00edna ligadora de sinaptobrevina) e sinaptofisina t\u00eam sido caracterizados.\n

\"Exocitose\"\nFigura 2: Est\u00e1gios e prote\u00ednas chaves envolvidas na fus\u00e3o de membrana de ves\u00edcula. As prote\u00ednas est\u00e3o coloridas de acordo com o c\u00f3digo: sinaptobrevina (azul escuro), sinaptofisina (azul claro), sintaxina (vermelho), nSec1 (marrom), SNAP-25 (verde escuro), sinaptotagmina (amarelo), Rab3A (c\u00edrculo vermelho escuro), rabfilina-3A (verde palha), canal de c\u00e1lcio (magenta), NSF (rosa) e a \u0096SNAP(azul celeste). Pi, fosfato inorg\u00e2nico.<\/strong><\/p>\nA figura dois resume alguns dos est\u00e1gios chaves envolvidos na fus\u00e3o de ves\u00edculas sin\u00e1pticas. Inicialmente, sintaxina est\u00e1 ligada a nSec1 e sinaptobrevina est\u00e1 provavelmente ligada a um fator tal qual sinaptofisina. Ambas, sintaxina e sinaptobrevina s\u00e3o prote\u00ednas com um dom\u00ednio transmembrana. No est\u00e1gio de ancoragem, o complexo sintaxina-nSec1 \u00e9 dissociado talvez assistido por uma prote\u00edna efetora Rab. Sinaptobrevina ent\u00e3o se liga a sintaxina e SNAP-25. No est\u00e1gio de prepara\u00e7\u00e3o (priming), o sistema se torna competente a sofrer fus\u00e3o desde que haja um aumento na concentra\u00e7\u00e3o de c\u00e1lcio, possivelmente envolvendo uma prote\u00edna ligadora de c\u00e1lcio tal como sinaptotagmina. No est\u00e1gio de reciclagem, a -SNAP (a soluble NSF-attachment protein) e NSF se ligam ao complexo SNARE e o complexo \u00e9 ent\u00e3o dissociado ap\u00f3s hidr\u00f3lise de ATP.\n\nAntes da ancoragem, as ves\u00edculas t\u00eam que ser direcionadas para a localiza\u00e7\u00e3o correta no tempo apropriado. Este direcionamento n\u00e3o \u00e9 nem de longe t\u00e3o bem entendido como os est\u00e1gios finais de fus\u00e3o de ves\u00edcula. Entretanto, alguns dos componentes moleculares para o processo de direcionamento est\u00e3o come\u00e7ando a serem caracterizados. Entre eles est\u00e3o os complexos sec6\/8 em c\u00e9lulas de mam\u00edferos e o complexo exocist em levedura. Estes s\u00e3o complexos macromoleculares grandes (>700KDa) que poderiam estar envolvidos nos processos de direcionamento antes dos SNAREs estarem envolvidos.\n\nSNAREs<\/strong>\n\nO complexo SNARE pode ser isolado a partir de extratos de c\u00e9lulas neuronais. Ele podem ser tamb\u00e9m montado a partir de prote\u00ednas recombinantemente expressas e purificada in vitro. As \u00e2ncoras de membrana n\u00e3o s\u00e3o necess\u00e1rias para a montagem do complexo SNARE, assim a maioria dos estudos biof\u00edsicos e estruturais t\u00eam sido realizados com os dom\u00ednios sol\u00faveis dos SNAREs. O complexo SNARE exibe not\u00e1vel estabilidade t\u00e9rmica e qu\u00edmica. A prote\u00f3lise limitada do complexo SNARE sin\u00e1ptico tem revelado um complexo central com propriedades biof\u00edsicas similares ao complexo integral. Este complexo central \u00e9 suficiente para promover fus\u00e3o de ves\u00edcula in vitro.\n\nO complexo central SNARE (cerne) consiste de um barril de quatro h\u00e9lices paralelas enquanto o dom\u00ednio aminoterminal da sintaxina consiste de um barril de tr\u00eas h\u00e9lices anti-paralelas (figura 3 e 4). O cerne do barril de quatro h\u00e9lices do complexo SNARE \u00e9 composto de camadas formadas pela intera\u00e7\u00e3o das cadeias laterais de cada uma das 4 a -h\u00e9lices. Estas camadas s\u00e3o altamente conservadas atrav\u00e9s da fam\u00edlia SNARE inteira. No centro do complexo central (cerne) uma conservada camada i\u00f4nica tem sido encontrada e consiste de um res\u00edduo de arginina e tr\u00eas de glutamina contribu\u00eddos de cada uma das 4 a -h\u00e9lices.\n\nInteressantemente, esta camada i\u00f4nica est\u00e1 selada contra a \u00e1gua por camadas hidrof\u00f3bicas adjacentes. Esta configura\u00e7\u00e3o um tanto quanto energeticamente desfavor\u00e1vel presumivelmente tem algum papel funcional durante a associa\u00e7\u00e3o ou dissocia\u00e7\u00e3o do complexo SNARE.\n

\"Exocitose\"\nFigura 3: Estrutura cristalizada conhecida dos componentes do complexo 20S- complexo SNARE, a \u0096SNAP( ou seu hom\u00f3logo Sec 17 em levedura) NSF-N, NSF-D2 e a localiza\u00e7\u00e3o especulativa em uma micrografia eletr\u00f4nica de m\u00e9dia rotacional do complexo 20S. O acondicionamento (enovelamento) do dom\u00ednio NSF-D2 na grade P6 cristalogr\u00e1fica forma um hex\u00e2mero que se assemelha co as caracter\u00edsticas de an\u00e9is em forma de cone da micrografia eletr\u00f4nica. Como os dom\u00ednios D1 e D2 possuem seq\u00fc\u00eancias prim\u00e1rias similares, suas estruturas s\u00e3o tamb\u00e9m provavelmente similares. Isto sugere que os dom\u00ednios D1 e D2 compreendem os dois an\u00e9is. A localiza\u00e7\u00e3o do dom\u00ednio-N foi sugerida comparando o empacotamento trim\u00e9rico dos tr\u00eas dom\u00ednios NSF-N por unidade assim\u00e9trica de uma das formas cristalizadas com a micrografia eletr\u00f4nica.<\/strong><\/p>\nMuta\u00e7\u00f5es nesta e em outras camadas reduzem a estabilidade do complexo e causam defeitos no tr\u00e1fego de membrana mesmo em SNAREs distantemente relacionadas.\n\nBaseado na conserva\u00e7\u00e3o do cerne do complexo SNARE, as SNAREs foram reclassificadas em Q-SNARE e R-SNARE e prop\u00f5e-se que complexos SNARE competentes a sofrerem fus\u00e3o (priming) geralmente consistem de barris de 4 alfa-h\u00e9lices compostos na raz\u00e3o de 3 (Q-SNARE):<\/strong> 1(R-SNARE). Uma poss\u00edvel exce\u00e7\u00e3o \u00e0 regra 3Q:1R \u00e9 o sistema de fus\u00e3o vacuolar homot\u00edpico no qual 5 SNARE distintas interagem. Entretanto, estes experimentos foram realizados com extratos de levedura e analisados por imunoprecipita\u00e7\u00e3o, portanto n\u00e3o est\u00e1 claro que todas as 5 SNAREs vacuolares interajam quantitativamente em um complexo pentam\u00e9rico \u00fanico.\n

\"Exocitose\"\nFigura 4: Sum\u00e1rio das estruturas das prote\u00ednas envolvidas na exocitose em ves\u00edcula sin\u00e1ptica: complexo SNARE (sinaptobrevina-azul escuro; sintaxina-vermelho; SNAP-25-verde); complexo sintaxina-nSec1 (sintaxina-vermelho; nSec1-marrom); Rab3A-rabfilina-3A (Rab3A-c\u00edrculo vermelho escuro; rabfilina-3A-verde palha). <\/strong><\/p>\nAs SNAREs t\u00eam, no m\u00ednimo, tr\u00eas estados conformacionais (figura 5):<\/strong> primeiro, a conforma\u00e7\u00e3o “fechada” da sintaxina dissociada do complexo e a conforma\u00e7\u00e3o flex\u00edvel ou n\u00e3o estruturada de sinaptobrevina e SNAP-25 (figura 5a); segundo, o complexo bin\u00e1rio da sintaxina e SNAP-25 (figura5b); e terceiro, o complexo tern\u00e1rio da sintaxina, SNAP-25 e o dom\u00ednio citoplasm\u00e1tico da sinaptobrevina (figura 5c,d). A conforma\u00e7\u00e3o fechada da sintaxina dissociada do complexo cont\u00e9m um barril de 4 h\u00e9lices composto do dom\u00ednio aminoterminal regulat\u00f3rio HAHBHC e aproximadamente metade do dom\u00ednio do complexo central Hcore (figura 5a). A topologia desta conforma\u00e7\u00e3o fechada foi deduzida por dados de resson\u00e2ncia magn\u00e9tica nuclear. Uma conforma\u00e7\u00e3o similar da sintaxina foi recentemente observada na estrutura cristalizada da sintaxina no complexo sintaxina-nSec1 (figura 4), sugerindo que \u00e9 a conforma\u00e7\u00e3o fechada da sintaxina que se liga a nSec1.\n\nSintaxina muda para um estado “aberto” para se ligar a SNAP-25. Neste estado aberto, a liga\u00e7\u00e3o a outras SNAREs \u00e9 mediado pelo dom\u00ednio Hcore. Mudan\u00e7as conformacionais no dom\u00ednio Hcore, mediada pelo dom\u00ednio N-terminal da sintaxina, representam um mecanismo regulador para a associa\u00e7\u00e3o do complexo SNARE por afetar a cin\u00e9tica da forma\u00e7\u00e3o do complexo tern\u00e1rio. A forma\u00e7\u00e3o de complexos bin\u00e1rios ou tern\u00e1rios est\u00e1 associada com uma indu\u00e7\u00e3o aumentada da estrutura a -h\u00e9lice nas regi\u00f5es n\u00e3o estruturadas ou flex\u00edveis. Como a metade N-terminal do dom\u00ednio Hcore da sintaxina est\u00e1 sempre enovelada (figura 5), estes dados sugerem que a associa\u00e7\u00e3o do complexo SNARE come\u00e7a distal \u00e0s superf\u00edcies da membrana e prossegue atrav\u00e9s delas. Este modelo “zipper” da fus\u00e3o de ves\u00edcula tem sido proposto por experimentos utilizando transfer\u00eancia de energia ressonante fluorescente, microscopia eletr\u00f4nica e polariza\u00e7\u00e3o de spin eletr\u00f4nico de complexos SNARE marcados.\n

\"Exocitose\"\nFigura 5: Estados conformacionais e eventos envolvendo as prote\u00ednas SNAREs e seus poss\u00edveis pap\u00e9is na fus\u00e3o de ves\u00edcula. As SNAREs possuem no m\u00ednimo tr\u00eas estados conformacionais: (a) fechado; (b) bin\u00e1rio; (c,d) tern\u00e1rio. Sinaptobrevina-azul; sintaxina-vermelho; SNAP-25-verde. Indeterminado, nenhuma informa\u00e7\u00e3o dispon\u00edvel sobre a conforma\u00e7\u00e3o ou conforma\u00e7\u00f5es da prote\u00edna; Flex\u00edvel, res\u00edduos que est\u00e3o provavelmente passando por significante mudan\u00e7a em solu\u00e7\u00e3o e n\u00e3o s\u00e3o parte de um dom\u00ednio r\u00edgido da prote\u00edna. C, regi\u00e3o carboxi-terminal; N, regi\u00e3o amino-terminal.<\/strong><\/p>\nO PAPEL DAS SNAREs<\/strong>\n\nEnquanto a fun\u00e7\u00e3o exata dos SNAREs \u00e9 o t\u00f3pico de alguns debates, existem v\u00e1rias evid\u00eancias que eles desempenham um papel fundamental na fus\u00e3o de membrana. Primeiro, a clivagem s\u00edtio espec\u00edfica das SNAREs por neurotoxinas clostridiais inibem a neurotransmiss\u00e3o.\n\nSegundo, os SNAREs representam a maquinaria de fus\u00e3o m\u00ednima:<\/strong> SNAREs reconstitu\u00eddos em lipossomos artificiais podem induzir fus\u00e3o in vitro.\n\nExperimentos em um sistema de c\u00e9lulas PC12 permeabilizadas tamb\u00e9m confirmaram a import\u00e2ncia dos SNAREs para a fus\u00e3o in vivo. Terceiro, os dom\u00ednios sol\u00faveis dos SNAREs espontaneamente re\u00fanem-se em um barril de 4 h\u00e9lices extremamente est\u00e1vel in vitro. A composi\u00e7\u00e3o a -helical e a alta estabilidade t\u00e9rmica e qu\u00edmica do complexo \u00e9 similar para as prote\u00ednas que est\u00e3o envolvidas na fus\u00e3o viral, possivelmente indicando um mecanismo ancestral comum para ambos os sistemas de fus\u00e3o. Quarto, a forma\u00e7\u00e3o do complexo provavelmente prossegue de uma maneira direcional, iniciando no na extremidade do complexo distal \u00e0 membrana e prosseguindo para a extremidade proximal \u00e0 membrana.(figura 5). Este processo de associa\u00e7\u00e3o direcional pode trazer proximidade \u00e0s membranas, assim superando a barreira de energia livre para a stalk formation (figura 6).\n

\"Exocitose\"\nFigura 6: Est\u00e1gios da fus\u00e3o de membrana baseados em estudos biof\u00edsicos de fus\u00e3o de endossomas e um modelo hipot\u00e9tico de como os complexos SNAREs unem as membranas. A forma\u00e7\u00e3o do estado stalk requer energia livre. As barreiras de energia livre existem entre os estados stalk, o estado de hemifus\u00e3o e o estado fundido do sistema. A forma\u00e7\u00e3o do complexo SNARE poderia reduzir o n\u00edvel de energia livre do estado stalk e poderia reduzir ou aumentar os n\u00edveis das barreiras de energia livre em combina\u00e7\u00e3o fatores acess\u00f3rios tais como sinaptotagmina em um modelo dependente de c\u00e1lcio. A composi\u00e7\u00e3o lip\u00eddica espec\u00edfica das ves\u00edculas sin\u00e1pticas e a membrana plasm\u00e1tica poderia tamb\u00e9m desempenhar um papel na modula\u00e7\u00e3o destas barreiras de energia livre. G, energia livre requerida para justaposicionar as membranas; G\u0087, barreiras da energia livre que devem ser superadas para completar a fus\u00e3o da ves\u00edcula com a membrana. <\/strong><\/p>\nO modelo hipot\u00e9tico apresentado na figura 6 assume a exist\u00eancia de um estado parcialmente associado dos SNAREs ancorados entre duas membranas. Embora este estado n\u00e3o seja observado diretamente, h\u00e1 uma evid\u00eancia indireta para um estado intermedi\u00e1rio. Primeiro, os s\u00edtios de clivagem de todas as proteases neurot\u00f3xicas clostridiais est\u00e3o localizadas na metade C-terminal (membrana proximal) do complexo central (cerne). Como as SNAREs s\u00e3o protegidas contra prote\u00f3lise no complexo inteiramente associado, isso sugere que os SNAREs devem existir em estados parcialmente associados ou estados “frouxos” por per\u00edodos de tempos significativos.\n\nExperimentos recentes apoiam esta hip\u00f3tese:<\/strong> O C-terminal da sinaptobrevina \u00e9 sens\u00edvel a toxinas no estado ancorado, mas o N-terminal n\u00e3o \u00e9 sens\u00edvel.\n\nEstudos cin\u00e9ticos de exocitose em c\u00e9lulas cromoafins revelaram um estado fus\u00e3o-competente que \u00e9 sens\u00edvel ao ataque de neurotoxinas clostridiais. A inibi\u00e7\u00e3o da montagem do complexo SNARE por liga\u00e7\u00e3o de anticorpos afeta diferencialmente os componentes cin\u00e9ticos da exocitose, sugerindo a exist\u00eancia de estados do complexo SNARE frouxo e compacto.\n\nAn\u00e1lises de fus\u00e3o de lipossomas artificiais induzida por polietileno glicol (PEG) t\u00eam sugerido a exist\u00eancia de 2 est\u00e1gios intermedi\u00e1rios da fus\u00e3o de ves\u00edcula<\/strong>: um estado stalk e um estado de hemifus\u00e3o (Figura 6). Assumindo que estados similares existam durante a fus\u00e3o de ves\u00edculas celulares com as membranas alvo, pode-se especular que a forma\u00e7\u00e3o do complexo SNARE poderia diminuir a barreira de energia livre a fim de alcan\u00e7ar o estado intermedi\u00e1rio stalk. Adicionalmente, a forma\u00e7\u00e3o do complexo SNARE poderia diminuir as barreiras do estado de transi\u00e7\u00e3o de energia livre entre os estado stalk, o estado de hemifus\u00e3o e o estado fundido do complexo SNARE. Entretanto \u00e9 prov\u00e1vel que outros fatores (tais como prote\u00ednas ou composi\u00e7\u00e3o lip\u00eddica das ves\u00edculas sin\u00e1pticas) estejam envolvidos na regula\u00e7\u00e3o destas barreiras de energia livre, especialmente em vista do fato de que a fus\u00e3o de ves\u00edcula neuronal \u00e9 estreitamente regulada por c\u00e1lcio e prossegue em uma escala de tempo mais r\u00e1pida (milissegundos) que pode ser acompanhada por fus\u00e3o induzida por SNAREs in vitro (minutos).\n\nEstudos in vitro da fus\u00e3o vacuolar homot\u00edpia durante a divis\u00e3o celular de levedura mostraram que os complexos SNARE podem ser dissociados antes da fus\u00e3o. Estas observa\u00e7\u00f5es n\u00e3o necessariamente excluem o papel dos SNAREs para a fus\u00e3o de membranas. \u00c9 poss\u00edvel que os complexos SNAREs possam ser dissociados, sem que haja a “desancoragem” das membranas. Caso o sistema j\u00e1 esteja comprometido para a fus\u00e3o em um est\u00e1gio irrevers\u00edvel de hemifus\u00e3o.\n\nAs intera\u00e7\u00f5es SNARE s\u00e3o prom\u00edscuas<\/strong>\n\nA conserva\u00e7\u00e3o da seq\u00fc\u00eancia prim\u00e1ria do core estrutural do complexo SNARE lan\u00e7a d\u00favidas sobre o papel de direcionamento dos SNAREs para o tr\u00e1fego de ves\u00edculas, como foi originalmente proposto pela hip\u00f3tese SNARE. De fato, muitas das propriedade biof\u00edsicas e bioqu\u00edmicas t\u00eam sido obtidas in vitro para complexos consistindo de combina\u00e7\u00e3o artificiais de SNAREs que s\u00e3o localizados para diferentes compartimentos celulares in vivo. Al\u00e9m disso, alguns SNAREs podem funcionar em diversos passos de transporte diferentes in vivo. Assim, os SNAREs n\u00e3o podem ser os \u00fanicos determinantes para a especificidade de direcionamento das ves\u00edculas. Ao inv\u00e9s disso, as localiza\u00e7\u00f5es observadas de SNARE podem ser importantes para as intera\u00e7\u00f5es com outros fatores tais como nSec1 que interage com res\u00edduos n\u00e3o conservados de SNARE.\n\nIntera\u00e7\u00f5es de sintaxina com nSec1<\/strong>\n\nO estado parcialmente estruturado “fechado” da sintaxina interage com nSec1 (fig.4). A conforma\u00e7\u00e3o da sintaxina encontrada na estrutura cristalogr\u00e1fica deste complexo \u00e9 dramaticamente diferente da conforma\u00e7\u00e3o da sintaxina encontrada no complexo SNARE tern\u00e1rio. Os res\u00edduos carboxi-terminal da sintaxina que n\u00e3o s\u00e3o estruturados ou s\u00e3o flex\u00edveis em solu\u00e7\u00e3o adotam uma sequ\u00eancia de pequenos fragmentos a -h\u00e9lice conectados por curtas loops quando est\u00e1 ligada a nSec1 formando um complexo. No complexo SNARE tern\u00e1rio esses res\u00edduos formam uma a -h\u00e9lice cont\u00ednua.\n\nAs regi\u00f5es flex\u00edveis da sintaxina antes de formar o complexo SNARE poderiam ter estrutura local semelhante \u00e0 estrutura da sintaxina no complexo nSec1-sintaxina (fig.4). \u00c9 prov\u00e1vel que nSec1 atue estabilizando uma das conforma\u00e7\u00f5es da sintaxina antes de formar o complexo SNARE. A transi\u00e7\u00e3o conformacional da sintaxina \u00e9 um exemplo surpreendente do papel da flexibilidade conformacional na fun\u00e7\u00e3o biol\u00f3gica.\n\nExperimentos em leveduras sugerem uma intera\u00e7\u00e3o entre Sec1 e o complexo SNARE associado a membrana plasm\u00e1tica. Isto \u00e9 um contraste com os achados em neur\u00f4nios, em que intera\u00e7\u00f5es entre sintaxina e nSec1 e entre sintaxina, SNAP-25 e sinaptotabrevina, s\u00e3o mutuamente exclusivas. Se as conclus\u00f5es tiradas dos experimentos em leveduras e neur\u00f4nios s\u00e3o corretas poder-se-ia especular que o hom\u00f3logo de nSec1 em leveduras tem uma estrutura diferente, que duas conforma\u00e7\u00f5es distintas existem para a fam\u00edlia de prote\u00ednas Sec1, ou que uma intera\u00e7\u00e3o transiente existe entre nSec1 e o complexo SNARE parcialmente associado.\n\nSINAPTOTAGMINA<\/strong>\n\n\u00c9 uma prote\u00edna associada a membrana que interage com SNAREs, fosfolipideos de membrana, canais de Ca2+ e prote\u00ednas envolvidas na endocitose. Na por\u00e7\u00e3o citos\u00f3lica dessa prote\u00edna um ligante (linker) de sete amino\u00e1cidos flex\u00edveis une dois dom\u00ednios hom\u00f3logos C2, C2A e C2B (fig.4). O dom\u00ednio C2A se liga a fosfol\u00edpideos ani\u00f4nicos e a outras prote\u00ednas acess\u00f3rias, tal como a sintaxina, de maneira dependente de Ca2+. Nenhuma mudan\u00e7a conformacional \u00e9 observada ap\u00f3s a liga\u00e7\u00e3o do Ca2+, exceto para mudan\u00e7as rotam\u00e9ricas de res\u00edduos de \u00e1cido asp\u00e1rtico coordenados por Ca2+. O dom\u00ednio C2B promove a liga\u00e7\u00e3o de outros dom\u00ednios C2B, bem como a liga\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas acess\u00f3rias independentemente de Ca2+. Interessantemente, prote\u00ednas neuronais como a rabfilina e Doc2 tamb\u00e9m possuem m\u00faltiplos dom\u00ednios C2 similares aos da sinptotagmina. A estrutura do dom\u00ednio C2B da rabfilina \u00e9 muito similar para o dom\u00ednio C2B de sinaptotagmina III.\n\nSinaptotagmina e o complexo SNARE interagem independentemente de Ca2+, embora a intera\u00e7\u00e3o seja acentuada pela adi\u00e7\u00e3o de Ca2+. Os dom\u00ednios de liga\u00e7\u00e3o ao Ca2+ provavelmente interagem com a membrana plasm\u00e1tica, enquanto as regi\u00f5es poli-b\u00e1sicas poderiam interagir com o cerne do complexo SNARE.\n\nRab 3<\/strong>\n\nMembros da fam\u00edlia Rab de pequenas prote\u00ednas G regulam o tr\u00e1fego vesicular de membranas em todas as c\u00e9lulas eucari\u00f3ticas. Rab3A localiza-se predominantemente em ves\u00edculas sin\u00e1pticas e desempenha um importante papel na regula\u00e7\u00e3o da libera\u00e7\u00e3o de neurotransmissores. Prote\u00ednas Rab eram suspeitas de serem determinantes da especificidade do direcionamento vesicular, pois isoformas distintas exibem localiza\u00e7\u00f5es celulares \u00fanicas. Entretanto, estudos de prote\u00ednas Rab quim\u00e9ricas sugerem que Rabs podem funcionar em dois passos de transporte distintos \u0096 o transporte vesicular do RE para Golgi e a fus\u00e3o de ves\u00edculas secret\u00f3rias p\u00f3s-Golgi com a membrana plasm\u00e1tica \u0096 sugerindo que Rabs n\u00e3o podem ser os \u00fanicos determinantes do direcionamento. Como outras pequenas prote\u00ednas G, os membros da fam\u00edlia Rab podem funcionar como chaves (switches) moleculares ou cron\u00f4metros, variando entre a forma inativa, ligada a GDP, e a forma ativa ligada a GTP e regulando suas prote\u00ednas efetoras e seus alvos downstream.\n\nNo citosol, prote\u00ednas Rab s\u00e3o mantidas no estado inativo, ligado a GDP pela Rab GDI (inibidor da dissocia\u00e7\u00e3o de GDP), impedindo-as de se ligar inespecificamente \u00e0s membranas. Quando Rab se liga a um compartimento doador espec\u00edfico ou ves\u00edcula, GDI \u00e9 deslocado pelo fator de deslocamento de GDI (GDF). A troca de GDP por GTP \u00e9 ent\u00e3o catalisada pelas GEFs (fator de troca de guanina), ativando a prote\u00edna Rab e tornando-a resistente a remo\u00e7\u00e3o da membrana pela Rab GDI. GTP \u00e9 hidrolizado pela atividade intr\u00ednseca da prote\u00edna Rab. A barreira do estado de transi\u00e7\u00e3o da rea\u00e7\u00e3o de hidr\u00f3lise \u00e9 diminu\u00edda pelas prote\u00ednas ativadoras de GTPase (GAPs). Uma vez que a fus\u00e3o da ves\u00edcula tenha ocorrido, GDI pode liberar a forma ligada a GDP de Rab para o citoplasma e o ciclo come\u00e7a novamente.\n\nO knockout do gene Rab3A dificulta a regula\u00e7\u00e3o da libera\u00e7\u00e3o do neurotransmissor. A forma ligada ao GTP de Rab3A interage com, no m\u00ednimo, duas prote\u00ednas efetoras, rabfilina 3A e rim, que podem interagir com, , alvos downstream ainda desconhecidos. Rab3A ativada reversivelmente recruta rabfilina-3A para ves\u00edculas sin\u00e1pticas. Rim tem similaridade de seq\u00fc\u00eancia a rabfilina-3A, mas localiza-se na zona ativa da membrana pr\u00e9-sin\u00e1ptica ao inv\u00e9s de nas ves\u00edculas sin\u00e1pticas.\n\nUm n\u00famero relativamente grande de prote\u00ednas Rab e seus efetores est\u00e3o presentes em c\u00e9lulas eucari\u00f3tas. Uma base estrutural para o pareamento espec\u00edfico entre essas prote\u00ednas tem sido recentemente proposta baseada na estrutura de Rab3A-GTP-Mg2+ ligada ao dom\u00ednio efetor de rabfilina-3A (fig.4). Rabfilina-3A contacta Rab3A primariamente em duas \u00e1reas distintas; poucas mudan\u00e7as conformacionais s\u00e3o observadas ap\u00f3s a forma\u00e7\u00e3o do complexo. Baseado na estrutura cristalizada do complexo Rab3A-rabfilina-3A, foi proposto que pequenas prote\u00ednas G geralmente podem ter diversas \u00e1reas de superf\u00edcie para o reconhecimento do efetor.\n\nNSF<\/strong>\n\nDe acordo com um modelo atual, NSF e SNAP atuam juntas para dissociar os complexos SNARE ante e ap\u00f3s a fus\u00e3o. Prote\u00ednas SNARE podem formar ambos complexos cis (mesma membrana) e trans (membranas opostas) que s\u00e3o substratos para SNAPs e NSF. Como discutido acima, os complexos SNARE trans s\u00e3o importantes para a fus\u00e3o de membranas. Fus\u00e3o de membranas opostas resulta na forma\u00e7\u00e3o de complexos SNARE cis que s\u00e3o dissociados para reciclagem e reativa\u00e7\u00e3o pela a\u00e7\u00e3o conjunta de SNAP e NSF.\n\nNSF \u00e9 um hex\u00e2mero e pertence a fam\u00edlia de prote\u00ednas AAA (ATPases associadas com as atividades celulares).\n\nCada NSF cont\u00e9m tr\u00eas dom\u00ednios:<\/strong> um dom\u00ednio amino-terminal requerido para liga\u00e7\u00e3o SNAP-SNARE e dois dom\u00ednios ATPase, chamados D1 e D2. A liga\u00e7\u00e3o de ATP e hidr\u00f3lise por D1 \u00e9 necess\u00e1ria para a que ocorra a rea\u00e7\u00e3o de dissocia\u00e7\u00e3o de SNARE e a liga\u00e7\u00e3o de ATP, mas n\u00e3o a hidr\u00f3lise, por D2 \u00e9 necess\u00e1ria para a forma\u00e7\u00e3o do hex\u00e2mero. SNAP e NSF ligam-se sequenciamente a complexos SNARE, formando os assim chamados particulas 20S, assim chamado devido ao comportamento de sedimenta\u00e7\u00e3o do super complexo. (fig.3).\n\na -SNAP<\/strong>\n\nIntera\u00e7\u00f5es entre a -SNAP (Sec17), o hom\u00f3logo de levedura de a -SNAP e SNAREs t\u00eam sido parcialmente mapeadas usando muta\u00e7\u00f5es e estudos de liga\u00e7\u00e3o in vitro. A regi\u00e3o da SNAP que interage como complexo SNARE sobrep\u00f5e com suas regi\u00f5es formadoras de complexo central. Isso, em conjunto com a estrutura do complexo central sin\u00e1ptico e a promiscuidade observada das intera\u00e7\u00f5es SNAP-SNARE, sugerem que SNAPs reconhecem caracter\u00edsticas gerais da superf\u00edcie do barril de quatro h\u00e9lices paralelas (forma ou distribui\u00e7\u00e3o de carga eletrost\u00e1tica). De fato, a curvatura dos sulcos do barril de quatro h\u00e9lices do complexo SNARE \u00e9 similar \u00e0 curvatura da folha torcida de Sec17 (fig3). A microscopia eletr\u00f4nica e estudos de mutag\u00eanese de complexos SNAP-SNARE sugerem que SNAP reveste o complexo SNARE ao longo da maior parte do seu comprimento.\n\nCONCLUS\u00d5ES<\/strong>\n\nProgressos significativos t\u00eam sido obtidos na elucida\u00e7\u00e3o das estruturas de prote\u00ednas envolvidas na exocitose vesicular.\n\nUma das mais intrigantes propriedades da maquinaria de fus\u00e3o vesicular \u00e9 a natureza altamente din\u00e2mica de intera\u00e7\u00f5es prote\u00edna-prote\u00edna:<\/strong> parceiros de liga\u00e7\u00e3o freq\u00fcentemente mudam e prote\u00ednas sofrem mudan\u00e7as conformacionais dram\u00e1ticas (fig.4). Estruturas cristalizadas podem apenas fornecer relances da maquinaria da prote\u00edna. Ainda permanece um desafio conectar esses fatos a fim de se obter um “filme” da maquinaria de fus\u00e3o vesicular e dos pr\u00f3prios processos de fus\u00e3o.\n

TRANSMISS\u00c3O SIN\u00c1PTICA<\/h4>\nA transmiss\u00e3o qu\u00edmica entre c\u00e9lulas nervosas \u00e9 o principal meio pelo qual as c\u00e9lulas nervosas comunicam-se. Os eventos pr\u00e9 e p\u00f3s-sin\u00e1pticos s\u00e3o altamente regulados.\n\nA transmiss\u00e3o qu\u00edmica requer os seguintes passos: <\/strong>\n
I.<\/strong> S\u00edntese do neurotransmissor na termina\u00e7\u00e3o nervosa pr\u00e9-sin\u00e1ptica; \nII.<\/strong> Armazenamento dos neutransmissores em ves\u00edculas secretoras; \nIII<\/strong>. Libera\u00e7\u00e3o regulada do neurotransmissor (exocitose) na fenda sin\u00e1ptica entre o neur\u00f4nios pr\u00e9 e o p\u00f3s-sin\u00e1ptico;\nIV<\/strong>. Receptores espec\u00edficos para os neurotransmissores presentes na membrana p\u00f3s-sin\u00e1ptica; \nV.<\/strong> Meios que controlem a dura\u00e7\u00e3o da a\u00e7\u00e3o do neurotransmissor no receptor p\u00f3s-sin\u00e1ptico;<\/blockquote>\nH\u00e1 v\u00e1rios tipos de diferentes subst\u00e2ncias que atuam como neurotransmissores.\n\nElas t\u00eam sido divididos em tr\u00eas categorias:<\/strong>\n
1) Tipo I:<\/strong> Neurotransmissores que s\u00e3o amino\u00e1cidos como glutamato, GABA e glicina. Eles podem estar envolvidos na transmiss\u00e3o de at\u00e9 90% de todas as sin\u00e1pses no CNS; \n2) Tipo II:<\/strong> Neurotransmissores cl\u00e1ssicos como acetilcolina, catecolaminas e 5-hidroxitriptamina(5-HT). Est\u00e3o presentes na maioria das \u00e1reas do c\u00e9rebro e desempenham um papel modulador no CNS; \n3) Tipo III: <\/strong>Neuropept\u00eddeos que est\u00e3o caracteristicamente presentes em concentra\u00e7\u00f5es muitos baixas. Neste grupo est\u00e3o: <\/strong>somastostatina, vasopressina, subst\u00e2ncia-P, etc,<\/blockquote>\nO processo de neurotransmiss\u00e3o envolve v\u00e1rios passos que s\u00e3o altamente regulados: <\/strong>\n\nA)<\/strong> Na despolariza\u00e7\u00e3o da membrana, abre canais de c\u00e1lcio sens\u00edveis a voltagem no terminal nervoso pr\u00e9-sin\u00e1ptico. A alta concentra\u00e7\u00e3o deste \u00edon na zona ativa desencadeia a exocitose de ves\u00edculas sin\u00e1pticas que estocam o neurotransmissor.\n\nB) <\/strong>O neurotransmissor liberado na fenda sin\u00e1ptica interage com receptores na membrana p\u00f3s-sin\u00e1ptica. Estes receptores podem estar acoplados a canais i\u00f4nicos e assim, serem abertos ou podem atuar atrav\u00e9s de segundos mensageiros, tais como receptores acoplados a prote\u00edna G.\n\nC)<\/strong> O neurotransmissor deve ser \u0093desligado\u0094 do seu receptor. Eles podem ser inativados pela recapta\u00e7\u00e3o para dentro do terminal nervoso por prote\u00ednas de transporte acopadas a um gradiente de s\u00f3dio, degrada\u00e7\u00e3o ou capta\u00e7\u00e3o e metabolismo pela c\u00e9lulas da glia.\n\nD) <\/strong>A membrana da ves\u00edcula sin\u00e1pticas que liberou o neurotransmissor \u00e9 reciclada por endocitose via rede de clatrina.\n\nO tr\u00e1fego intracelular de membrana \u00e9 um processo universal em todas as c\u00e9lulas eucari\u00f3ticas, portanto, a todo momento todas as c\u00e9lulas realiazam diversa rea\u00e7\u00f5es de tr\u00e1fego de membrana simultaneamente.\n\nDois tipos de tr\u00e1fego podem ser distinguidos no sistema nervoso:<\/strong>\n
I.<\/strong> Tr\u00e1fego constitutivo ou de manuten\u00e7\u00e3o de membrana. \u00c9 requisitado para a viabilidade geral e funcionamento de todas as c\u00e9lulas, incluindo neur\u00f4nios, glia e c\u00e9lulas de suporte.\nII.<\/strong> Tr\u00e1fego especializado ou regulado de membrana que atua na sinaliza\u00e7\u00e3o intracelular e embora presente em v\u00e1rias c\u00e9lulas, \u00e9 altamente desenvolvido em neur\u00f4nios. Nestas c\u00e9lulas, este evento \u00e9 respons\u00e1vel pelo tr\u00e1fego de ves\u00edculas sin\u00e1pticas que \u00e9 a base da exocitose.<\/blockquote>\nO tr\u00e1fego intracelular de membrana \u00e9 baseado nas mesmas opera\u00e7\u00f5es fundamentais para todas as c\u00e9lulas:<\/strong>\n
I. <\/strong>As ves\u00edculas podem ser transportadas a partir de seu local de origem, podendo estar vazias ou cheias com seus respectivos neurotransmissores e\/ou componentes internos. \nII.<\/strong> Estas ves\u00edculas s\u00e3o deslocadas para seu local de destino, sua organela alvo, por difus\u00e3o ou por mol\u00e9culas motoras. \nIII.<\/strong> Em seu local de destino, as ves\u00edculas s\u00e3o ancoradas(Docking) na membrana,fundindo-se a ela( attach) . \u00c9 importante ressaltar que h\u00e1 v\u00e1rios tipos diferentes de tr\u00e1fego de membrana em todas as c\u00e9lulas, podendo este partir do ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico para o complexo de Golgi ou a partir de endossomas para lisossomas.<\/blockquote>\nA libera\u00e7\u00e3o do neurotransmissor na fenda sin\u00e1ptica \u00e9 dependente do tr\u00e1fego de ves\u00edculas sin\u00e1pticas e, consequentemente tem alta influ\u00eancia na manuten\u00e7\u00e3o da transmiss\u00e3o sin\u00e1ptica. O tr\u00e1fego de membrana \u00e9 um processo importante para os componentes pr\u00e9 e p\u00f3s-sin\u00e1pticos. No terminal nervoso pr\u00e9-sin\u00e1ptico, a libera\u00e7\u00e3o do neurotransmissor \u00e9 mediada pela exocitose de pequenas ves\u00edculas que concentram em seu interior altas taxas de neurotransmissores. Portanto, o tr\u00e1fego de membrana est\u00e1 diretamente envolvido na transmiss\u00e3o de sinal no lado pr\u00e9-sin\u00e1ptico. J\u00e1 na c\u00e9lula p\u00f3s-sin\u00e1ptica, o tr\u00e1fego de membrana \u00e9 essencial para libera\u00e7\u00e3o dos receptores para seus lugares apropriados e para a regula\u00e7\u00e3o deste n\u00famero.\n\nCICLO DA VES\u00cdCULA SIN\u00c1PTICA NA TERMINA\u00c7\u00c3O NERVOSA<\/strong>\n\nQuando um potencial de a\u00e7\u00e3o chega em uma termina\u00e7\u00e3o nervosa , o Ca2+ flui para dentro da termina\u00e7\u00e3o via canais de Ca2+ sens\u00edveis a voltagem e dispara a libera\u00e7\u00e3o de neurotransmissores por exocitose das ves\u00edculas sin\u00e1pticas.\n\nSinapses centrais em vertebrados possuem 3 componentes:<\/strong>\n
1) <\/strong>O terminal nervoso pr\u00e9-sin\u00e1ptico cont\u00e9m ac\u00famulo de ves\u00edculas sin\u00e1pticas; \n2)<\/strong> No ponto de contato da sinapse , a membrana plasmatica pr\u00e9 sin\u00e1ptica \u00e9 espessa dentro de uma zona ativa, na qual muitas ves\u00edculas sin\u00e1pticas est\u00e3o fundidas( attaches); \n3)<\/strong> Do lado oposto da membrana pr\u00e9-sin\u00e1ptica, na zona ativa, as c\u00e9lulas p\u00f3s-sin\u00e1pticas tamb\u00e9m formam um espessamento da membrana plasm\u00e1tica.<\/blockquote>\nAnalise morfol\u00f3gica das sinapses centrais do hipocampo ou cerebelo tem mostrado que a termina\u00e7\u00e3o nervosa tem um volume de 0,1 a 0,3 mm3 e cont\u00e9m aproximadamente 200 a 500 ves\u00edculas sin\u00e1pticas por termina\u00e7\u00e3o.\n\nUma bomba de pr\u00f3tons na membrana da ves\u00edcula sin\u00e1ptica cria um gradiente eletroqu\u00edmico, sendo que este gradiente fornecer\u00e1 a energia necess\u00e1ria para a capta\u00e7\u00e3o do neurotransmissor do citosol da c\u00e9lula para dentro da ves\u00edcula. Ap\u00f3s estarem preenchidas com seus respectivos neurotransmissores, estas ves\u00edculas s\u00e3o conduzidas para a zona ativa da membrana pr\u00e9-sin\u00e1ptica por um processo de transloca\u00e7\u00e3o dependente ou n\u00e3o de mol\u00e9culas motoras. Posteriormente, estas ves\u00edculas s\u00e3o ancoradas (docking) e fundidas (attaches) na zona ativa, sendo ent\u00e3o, preparadas(priming) para uma libera\u00e7\u00e3o dependente de c\u00e1lcio atrav\u00e9s de um processo que requer ATP, envolvendo uma rea\u00e7\u00e3o de fus\u00e3o parcial.\n\nO Ca2+ ent\u00e3o,desencadeia o processo completo de fus\u00e3o (exocitose) em uma rea\u00e7\u00e3o r\u00e1pida que ocorre em menos que 100ms e envolve a liga\u00e7\u00e3o de m\u00faltiplos \u00edons c\u00e1lcio em seus s\u00edtios de liga\u00e7\u00e3o. Ap\u00f3s terminada a exocitose, com libera\u00e7\u00e3o do neurotransmissor na fenda sin\u00e1ptica, estas ves\u00edculas s\u00e3o endocitadas rapidamente por depress\u00f5es revestidas (coated pits) e recicladas para reiniciarem uma nova etapa. As ves\u00edculas sin\u00e1pticas iniciam o ciclo novamente passando atrav\u00e9s de intermedi\u00e1rios endossomais ou diretamente sem passar por este intermedi\u00e1rio de tr\u00e1fego.\n\nO ciclo de ves\u00edcula sin\u00e1ptica tem um tempo aproximado de 60 segundos. Dentro deste tempo, a fus\u00e3o desencadeada pelo c\u00e1lcio ocorrre em menos que 1 milisegundo.A ancoragem(docking) e a prepara\u00e7\u00e3o (priming) possuem um tempo estimado de 10 a 20 milisegundos e a endocitose ocorre em alguns segundos.\n\nPortanto, os processos que requerem maior tempo no ciclo s\u00e3o a capta\u00e7\u00e3o do neurotransmissor e a reciclagem destas ves\u00edculas. Importante tamb\u00e9m \u00e9 ressaltar que a reciclagem das ves\u00edculas ocorre no terminal nervoso, gerando uma certa autonomia do ciclo das ves\u00edculas em rela\u00e7\u00e3o ao n\u00facleo. Este processo \u00e9 fundamental, pois o terminal nervoso pode estar separado do n\u00facleo por mais de 100 cm.\n\nCOMPOSI\u00c7\u00c3O DAS VES\u00cdCULAS SIN\u00c1PTICAS<\/strong>\n\nVes\u00edculas sin\u00e1pticas s\u00e3o organelas abundantes, de tamanho uniforme e com um di\u00e2metro de aproximadamente de 40 nm. Como pequenas organelas, as ves\u00edculas sin\u00e1pticas podem acomodar apenas um n\u00famero limitado de prote\u00ednas e fosfolip\u00eddeos. C\u00e1lculos indicam a presen\u00e7a de 10.000 mol\u00e9culas de fosfol\u00edpides e um peso molecular prot\u00e9ico de aproximadamente 5.000.000 ~10.000.000 por ves\u00edcula. Dentro de uma m\u00e9dia, estima-se que haja 200 prote\u00ednas em uma ves\u00edcula. Estas ves\u00edculas possuem o interior \u00e1cido em um pH~5.5, mantido por uma bomba de pr\u00f3tons. A \u00fanica fun\u00e7\u00e3o sabiamente conhecida das ves\u00edculas sin\u00e1pticas \u00e9 a libera\u00e7\u00e3o de neurotransmissores. Contudo, a sua abund\u00e2ncia e uniformidade em tamanho t\u00eam auxiliado nos estudos bioqu\u00edmicos para caracteriz\u00e1-las, tornando-as assim, uma das organelas melhores descritas na Biologia. Na tabela 1h\u00e1 uma descri\u00e7\u00e3o da maioria das prote\u00ednas de ves\u00edculas sin\u00e1pticas\n\nFuncionalmente, as prote\u00ednas de ves\u00edcula s\u00e3o separadas em dois grupos: <\/strong>\n
1) <\/strong>Prote\u00ednas de transporte que executam a capta\u00e7\u00e3o de neurotransmissores e outros componentes para dentro das ves\u00edculas. \n2)<\/strong> Prote\u00ednas de tr\u00e1fego que atuam no tr\u00e1fego intracelular de ves\u00edculas sin\u00e1pticas<\/blockquote>\nNa primeira classe, est\u00e1 inclu\u00edda uma bomba de pr\u00f3tons que acidifica o interior das ves\u00edculas gerando um gradiente eletroqu\u00edmico transmembrana. Esta bomba \u00e9 um tipo vacuolar composta de, no m\u00ednimo, 12 subunidades e, provavelmente, cada ves\u00edcula possui apenas uma c\u00f3pia desta prote\u00edna. Importante \u00e9 ressaltar que o gradiente eletroqu\u00edmico gerado por esta bomba fornecer\u00e1 o combust\u00edvel para a capta\u00e7\u00e3o dos neurotransmissores pelos seus respectivos transportadores. Adicionalmente, estas ves\u00edculas cont\u00e9m prote\u00ednas requeridas para transportar \u00edons Zn e Cl.\n\nInteressantemente, as prote\u00ednas de tr\u00e1fego intracelular de ves\u00edculas sin\u00e1pticas s\u00e3o membros de uma fam\u00edlia de genes que cont\u00e9m m\u00faltiplas isoformas. Tipicamente, estas fam\u00edlias de genes incluem prote\u00ednas que s\u00e3o primariamente expressas em neur\u00f4nios nas ves\u00edculas sin\u00e1pticas e prote\u00ednas que s\u00e3o encontradas ubiquamente em muitos tecidos diferentes.\n\nExemplo: <\/strong>as 4 isoformas da sinaptofisina geradas por splicing alternativo dos transcritos de dois genes s\u00e3o coexpressas em todas as \u00e1reas do c\u00e9rebro, com raras exce\u00e7\u00f5es, no entanto sinaptotagmina I e II s\u00e3o expressas quase sempre em diferentes neur\u00f4nios. Rab3A e Rab3C entretanto s\u00e3o expressas de tal maneira que que rab3A \u00e9 a isoforma dominante em quase todas as regi\u00f5es, enquanto rab3C \u00e9 seletivamente expressa em altos n\u00edveis em subgrupos de neur\u00f4nios.\n\nAs fun\u00e7\u00f5es espec\u00edficas da maioria das prote\u00ednas de ves\u00edculas sin\u00e1pticas ainda s\u00e3o incertas. Algumas podem ter homologia com prote\u00ednas transportadoras presentes em eucariotos e bact\u00e9rias como SV2s que s\u00e3o prote\u00ednas de ves\u00edcula com fun\u00e7\u00e3o ainda incerta. H\u00e1 tamb\u00e9m as prote\u00ednas CSP que possuem um dom\u00ednio hom\u00f3logo a DNA-J. Por\u00e9m, a maioria das prote\u00ednas n\u00e3o tem similaridades com prote\u00ednas conhecidas.\n\nCARACTER\u00cdSTICAS DA EXOCITOSE NAS VES\u00cdCULAS SIN\u00c1PTICAS<\/strong>\n\nO evento chave no ciclo da ves\u00edcula sin\u00e1ptica \u00e9 a rea\u00e7\u00e3o de fus\u00e3o delas desencadeada por um fluxo de \u00edons calcio que resulta na libera\u00e7\u00e3o do neurotransmissor. A exocitose \u00e9 seguida por uma r\u00e1pida endocitose que permite reutilizar as ves\u00edculas.\n\nAs sinapses necessitam transmitir sinais de maneira altamente localizada e r\u00e1pida, sendo que estas duas exig\u00eancias s\u00e3o:<\/strong> localiza\u00e7\u00e3o exclusiva da exocitose na zona ativa e a velocidade com a qual o c\u00e1lcio desencadeia a exocitose.\n\nA libera\u00e7\u00e3o do neurotransmissor envolve, no m\u00ednimo tr\u00eas passos:<\/strong>\n
1) <\/strong>Ancoragem( docking) e fus\u00e3o (attach) das ves\u00edculas sin\u00e1pticas na zona ativa da membrana pr\u00e9-sinaptica;\n2)<\/strong> Prepara\u00e7\u00e3o para que as ves\u00edculas sin\u00e1pticas competentes sejam sens\u00edveis ao sinal de c\u00e1lcio;\n3)<\/strong> O pulso do c\u00e1lcio dispara a rea\u00e7\u00e3o de fus\u00e3o das ves\u00edculas. Para que a ancoragem (docking) aconte\u00e7a apenas na zona ativa, deve haver um sinal de reconhecimento entre esta e as ves\u00edculas sin\u00e1pticas. Por\u00e9m, esta fun\u00e7\u00e3o at\u00e9 o presente \u00e9 incerta.<\/blockquote>\nToda vez que um potencial de a\u00e7\u00e3o alcan\u00e7a o terminal nervoso, canais de c\u00e1lcio sens\u00edveis \u00e0 voltagem se abrem e o c\u00e1lcio flui atrav\u00e9s do mesmo. Embora cada potencial de a\u00e7\u00e3o pare\u00e7a conduzir a abertura dos canais de Ca+2 e um influxo do \u00edon para dentro dos terminais nervosos, nem todo sinal conduz para exocitose das ves\u00edculas. Outra grande caracter\u00edstica das sinapses \u00e9 que embora muitas ves\u00edculas pare\u00e7am estar ancoradas ( docking) na zona ativa em um dado momento, prontas para fundirem com a membrana pr\u00e9-sin\u00e1ptica, o Ca+2 freq\u00fcentemente dispara a exocitose de apenas uma. Isto sugere um grau n\u00e3o usual de regula\u00e7\u00e3o, o qual limita a resposta das ves\u00edculas ancoradas na zona ativa ao c\u00e1lcio.\n\nA alta velocidade com que o c\u00e1lcio dispara a exocitose sugere que este \u00edon atue apenas no processo de exocitose, ou seja, na libera\u00e7\u00e3o do neurotransmissor. Esta evid\u00eancia indica que o c\u00e1lcio atue apenas no est\u00e1gio final da rea\u00e7\u00e3o de fus\u00e3o. Portanto, antes do \u00edon atuar, as ves\u00edculas sin\u00e1pticas sofrem uma rea\u00e7\u00e3o de prepara\u00e7\u00e3o (priming) durante a qual elas se tornam competentes para responder ao c\u00e1lcio e iniciar o processo de fus\u00e3o. H\u00e1 estudos que indicam tamb\u00e9m que o processo de prepara\u00e7\u00e3o possa ser regulado por por este \u00edon. \u00c9 poss\u00edvel tamb\u00e9m que a prepara\u00e7\u00e3o envolva hemifus\u00e3o e fus\u00e3o de apenas uma das duas bicamadas lip\u00eddicas. Na sinapse, isto envolveria as bicamadas citoplasm\u00e1ticas da ves\u00edcula sin\u00e1ptica e membranas plasm\u00e1ticas sem participa\u00e7\u00e3o das camadas exteriores, por\u00e9m esta id\u00e9ia ainda necessita de comprova\u00e7\u00e3o.\n\nPROTE\u00cdNAS COM FUN\u00c7\u00d5ES NA EXOCITOSE DAS VES\u00cdCULAS SIN\u00c1PTICAS <\/strong>\n\n1) Sinapsinas<\/strong>\n\nTamb\u00e9m chamadas de p38, podem atuar na ancoragem das ves\u00edculas sin\u00e1pticas.Estudos em camundongos knockout para o gene da sinapsina sugerem que as ves\u00edculas sin\u00e1pticas podem ser desestabilizadas na aus\u00eancia dessa prote\u00edna ocorrendo um aumento da libera\u00e7\u00e3o durante a plasticidade sin\u00e1ptica que se torna defeituosa. In vitro as sinapsinas interagem com microt\u00fabulos, microfilamentos, neurofilamentos e espectrina, por\u00e9m a a\u00e7\u00e3o da sinapsina in vivo permanece obscura.\n\nAs toxinas do botulismo e tetano alcan\u00e7am os terminais nervosos e inibem a exocitose das ves\u00edculas sin\u00e1pticas. Essas toxinas atuam intracelularmente como proteases e uma simples mol\u00e9cula \u00e9 capaz de envenenar todo o terminal nervoso, o que leva a neuropatia em humanos. Essas toxinas impedem a libera\u00e7\u00e3o das ves\u00edculas disparada pelo Ca2+, sugerindo que elas podem atuar durante a rea\u00e7\u00e3o de prepara\u00e7\u00e3o (priming) (Fig. 9-3). As toxinas do botulismo e tet\u00e2nica s\u00e3o proteases muito espec\u00edficas. Toxinas do botulismo B, D, F, G e H e a tet\u00e2nica clivam uma \u00fanica prote\u00edna, a VAMP (sinaptobrevina).\n\nAs toxinas do botulismo A e E clivam a SNAP-25 s\u00f3 a toxina do botulismo C1 cliva a SNAP-25 e sintaxina. A clivagem dessas tr\u00eas prote\u00ednas por essas toxinas sugere que elas atuam na rea\u00e7\u00e3o de prepara\u00e7\u00e3o (priming). As tr\u00eas prote\u00ednas (SNAP-25, sintaxina e VAMP) est\u00e3o diretamente envolvidas na fus\u00e3o da ves\u00edcula sin\u00e1ptica. Elas interagem umas com as outras para formar um complexo trim\u00e9rico est\u00e1vel. Ap\u00f3s a fus\u00e3o o complexo se desfaz e cada componente prot\u00e9ico retorna \u00e0 conforma\u00e7\u00e3o ativa para a pr\u00f3xima rea\u00e7\u00e3o de fus\u00e3o. Quem realiza esta fun\u00e7\u00e3o \u00e9 uma ATPase chamada fator sens\u00edvel a N-etilmalimida (NSF) que atua como uma chaperone em conjunto com prote\u00ednas anexas chamadas de SNAPs (solluble-NSF attachment proteins)\n\n2) Sinaptotagmina<\/strong>\n\n\u00c9 uma prote\u00edna intr\u00ednseca da membrana da ves\u00edcula sin\u00e1ptica em que se ligam \u00edons c\u00e1lcio e fosfolip\u00eddeos e atua como sensor de c\u00e1lcio. Ela cont\u00e9m dois dom\u00ednios citoplasm\u00e1ticos de liga\u00e7\u00e3o ao Ca2+ (dom\u00ednio da fam\u00edlia C2). Estudos em camundongos knockout para a sinaptotagmina I mostram que a priva\u00e7\u00e3o desta prote\u00edna impede severamente a exocitose da ves\u00edcula disparada por Ca2+, no entanto a exocitose disparada por solu\u00e7\u00e3o hipert\u00f4nica de sacarose \u00e9 normal, sugerindo que a sinaptotagmina I \u00e9 essencial para o processo de exocitose desencadeado pelo influxo de Ca2+.\n\nO mecanismo de a\u00e7\u00e3o ainda \u00e9 incerto, a liga\u00e7\u00e3o do c\u00e1lcio a sinaptotagmina desencadeia a intera\u00e7\u00e3o de seu primeiro dom\u00ednio C2 com fosfolip\u00eddeos e com sintaxina, ambos envolvidos na rea\u00e7\u00e3o de fus\u00e3o das ves\u00edculas sin\u00e1pticas (exocitose). A liga\u00e7\u00e3o do Ca2+ ao segundo dom\u00ednio C2 causa associa\u00e7\u00e3o da sinaptotagmina com ela mesma, dentro de uma grande estrutura, possibilitando forma\u00e7\u00e3o de estruturas semelhantes a poros. Assim a sinaptotagmina \u00e9 um excente candidato \u00e0 media\u00e7\u00e3o do processo de libera\u00e7\u00e3o disparada por Ca2+.\n\nTodas as ves\u00edculas sin\u00e1pticas possuem sinaptotagminas em sua membrana e muitas est\u00e3o ancoradas(docked) na zona ativa a todo momento. Por que nem todas as ves\u00edculas ancoradas na zona ativa fundem-se com a membrana plasm\u00e1tica quando ocorre influxo de Ca2+ no terminal nervoso? A exocitose parece ser limitada a poucas ves\u00edculas por a\u00e7\u00e3o da rab3, uma prote\u00edna G de baixo peso molecular das ves\u00edculas sin\u00e1pticas. Na aus\u00eancia de rab3 e presen\u00e7a de Ca2+, muitas ves\u00edculas se fundem, sugerindo que rab3 regula o n\u00famero de ves\u00edculas que s\u00e3o capazes de responder ao Ca2+. Duas pequenas prote\u00ednas interagem com rab3 somente quando esta se liga ao GTP, mas n\u00e3o quando ligada a GDP. Uma delas, a rabfilina \u00e9 recrutada para a ves\u00edcula pela rab3 para torna-se uma prote\u00edna perif\u00e9rica da mesma. A outra, chamada RIM \u00e9 uma prote\u00edna da mesmbrana plasm\u00e1tica que pode interagir com rab3 na ves\u00edcula somente quando esta est\u00e1 pr\u00f3xima da zona ativa.\n\nCARACTER\u00cdSTICAS E PROTE\u00cdNAS DA ENDOCITOSE DAS VES\u00cdCULAS SIN\u00c1PTICAS<\/strong>\n\n1) Clatrina<\/strong>\n\nA endocitose da ves\u00edcula sin\u00e1ptica \u00e9 provavelmente muito similar mecanisticamente \u00e0 endocitose mediada por receptor em fibroblastos, por\u00e9m esta endocitose possui caracter\u00edsticas que s\u00e3o diferentes das dos fibroblastos. A endocitose das ves\u00edculas sin\u00e1pticas \u00e9 mais r\u00e1pida que nos fibroblastos, sugerindo que ela \u00e9 mediada. A composi\u00e7\u00e3o das prote\u00ednas das ves\u00edculas sin\u00e1pticas \u00e9 diferente das da zonas ativa e de outras partes da membrana plasm\u00e1tica pr\u00e9-sin\u00e1ptica. Ap\u00f3s a exocitose, essas prote\u00ednas n\u00e3o se misturam. Isto porque a endocitose \u00e9 muito r\u00e1pida e ocorre imediatamente ap\u00f3s a exocitose. A vantagem da endocitose r\u00e1pida \u00e9 que ela possibilita a sustenta\u00e7\u00e3o de altas taxas de exocitose repetidas.\n\nUm mecanismo eficiente que acopla a endo e a exocitose pode ser o emprego das mesmas prote\u00ednas em dois passos consecutivos e utilizar Ca2+ como um regulador de ambos os processos. O primeiro passo na endocitose \u00e9 o recrutamento da clatrina para forma\u00e7\u00e3o das depress\u00f5es revestidas(coated pits). O AP2 (adaptor protein 2) \u00e9 uma prote\u00edna sol\u00favel complexa que \u00e9 central na forma\u00e7\u00e3o das depress\u00f5es, reunindo a clatrina na membrana. Primeiro a AP2 \u00e9 ligada na membrana na posi\u00e7\u00e3o da futura depress\u00e3o, onde a clatrina \u00e9 ligada. A prote\u00edna com alta afinidade e capacidade de liga\u00e7\u00e3o a AP2 \u00e9 a sinaptotagmina, que tamb\u00e9m \u00e9 requisitada para a exocitose disparada por Ca2+, o que sugere que a mesma prote\u00edna pode disparar tanto a exocitose quando a endocitose. A liga\u00e7\u00e3o da sinaptotagmina a AP2 deve ser regulada. Normalmente, a sinaptotagmina n\u00e3o se liga a AP2 porque todas as membranas contendo esta prote\u00edna poderiam ser revestidas pela clatrina, portanto, a liga\u00e7\u00e3o da AP2 a sinaptotagmina deve ser ativada em conjunto com a exocitose.\n\n2) Dinamina<\/strong>\n\nEla pode ser respons\u00e1vel pela r\u00e1pida endocitose da ves\u00edcula sin\u00e1ptica. Esta prote\u00edna \u00e9 uma GTPase que se liga a componentes da maquinaria de endocitose e a fosfolipides. A endocitose \u00e9 inibida em um mutante de Drosophila sens\u00edvel a temparatura, chamado Shibire, que bloqueia o brotamento de ves\u00edculas revestidas interferindo com a forma\u00e7\u00e3o de depress\u00f5es revestidas(coated pits). A dinamina \u00e9 fosforilada no terminal nervoso pela prote\u00edna cinase C e rapidamente defosforilada pela calcinerina sob o influxo de Ca2+. Assim a atividade GTPase da dinamina \u00e9 regulada por fosforila\u00e7\u00e3o e provavelmente est\u00e1 envolvida diretamente na endocitose.\n\n3)Sinaptojanina<\/strong>\n\n\u00c9 uma prote\u00edna que hidrolisa fosfatil inositol fosfato (IP3) e este pode estar envolvido no tr\u00e1fego de membranas, incluindo o ciclo das ves\u00edculas sin\u00e1pticas. A a\u00e7\u00e3o de uma fosfatase na endocitose seria ajustada para terminar o sinal do fosfatil inositol. Isto forneceria um mecanismo para inativa\u00e7\u00e3o da maquinaria de fus\u00e3o (exocitose) e ativando o processo de endocitose. Em suporte a essa hipotese, sinaptojanina, da mesma maneira que a dinamina, \u00e9 defosforilada durante a estimula\u00e7\u00e3o do terminal nervoso, sugerindo que estas prote\u00ednas sejam coordenadamente reguladas.\n\nIMPLICA\u00c7\u00d5ES PARA O TR\u00c1FEGO INTRACELULAR<\/strong>\n\nA libera\u00e7\u00e3o do neurotransmissor \u00e9 baseada em uma via especializada de tr\u00e1fego intracelular, o ciclo da ves\u00edcula sin\u00e1ptica. O processo que inicia a transmiss\u00e3o sin\u00e1ptica, a libera\u00e7\u00e3o do neurotransmissor \u00e9 de central import\u00e2ncia para fun\u00e7\u00e3o do c\u00e9rebro. O ciclo da ves\u00edcula difere de muitas outras vias de tr\u00e1fico intracelular.\n\nA maior diferen\u00e7a est\u00e1 no alto grau de regula\u00e7\u00e3o do tr\u00e1fego intracelular no terminal nervoso:<\/strong> o alvo exclusivo da exocitose na zona ativa, a alta velocidade com que o Ca2+ pode ser liberado, alta regula\u00e7\u00e3o coordenada de todos os passos do ciclo e restri\u00e7\u00e3o da exocitose da ves\u00edcula sin\u00e1ptica no terminal nervoso.\n\nFonte: www.wyzant.com\/www.hurnp.uel.br\/www.icb.ufmg.br\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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